新聞網(wǎng)訊 近日，我校藥學院孫勇教授和中國科學院化學研究所肖海華研究員合作,，在鉑藥核靶遞送和免疫增強研究方面取得最新研究進展。相關(guān)研究成果近期以“Nuclear-Targeting Lipid PtIVProdrug Amphiphile Cooperates with siRNA for Enhanced Cancer Immunochemotherapy by Amplifying Pt-DNA Adducts and Reducing Phosphatidylserine Exposure”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society(JACS,DOI:10.1021/jacs.3c12706)作為封面文章。本文第一作者為青島大學藥學院青年教師魏登帥,，通訊作者為孫勇教授和肖海華研究員。
鉑類藥物已在臨床上沿用了近半個世紀,，至今仍在化療藥物中占據(jù)重要地位,。通過加合DNA、阻滯DNA復制而殺傷癌細胞的鉑藥,，雖在臨床取得了成功,，但鉑藥治療后的病人會出現(xiàn)嚴重毒副作用和腫瘤復發(fā)。據(jù)報道,，當鉑類藥物進入人體后,，能夠到達腫瘤部位的不足10%。這些脫靶的鉑藥會和正常細胞的DNA或蛋白結(jié)合,，進而使化療病人會出現(xiàn)嚴重毒副作用,，如神經(jīng)和腎臟損傷、惡心,、嘔吐,、骨髓抑制等。鉑類藥物還存在免疫效應(yīng)弱、治療后腫瘤易復發(fā)等問題,。其中重要的原因之一是常規(guī)的化療或放療會導致細胞內(nèi)膜的主成分磷脂酰絲氨酸被促翻轉(zhuǎn)蛋白不可逆地外翻到癌細胞表面,。阻止磷脂酰絲氨酸被分流到癌細胞的表面，可促進免疫系統(tǒng)消殺化療所殘留的癌細胞,，進而防止腫瘤復發(fā),。但是到目前為止，抑制促翻轉(zhuǎn)蛋白表達的抑制劑尚未被發(fā)現(xiàn),，而通過小干擾RNA抑制促翻轉(zhuǎn)蛋白的表達是誘導化療免疫效應(yīng)增強的有效途徑,。
在國家自然科學基金委、山東省教育廳,、青島大學等的支持下,，孫勇課題組提出將結(jié)構(gòu)可調(diào)的四價鉑、生物相容性優(yōu)異的脂質(zhì),、細胞核靶向特定基元相結(jié)合的理念,，設(shè)計、合成分子精確的核靶向脂質(zhì)四價鉑載體前藥,，并用其負載siRNA以抑制促翻轉(zhuǎn)蛋白的表達,，從而構(gòu)建集靶向化療、免疫增強相結(jié)合的治療體系,。一方面脂質(zhì)四價鉑膠束依靠自身脂質(zhì)的生物相容性以及細胞核靶向性,，靶向細胞核，實現(xiàn)鉑藥核聚集,，隨后在癌細胞高還原態(tài)的條件下,，釋放二價鉑原藥，從而與核DNA加合,，殺傷癌細胞,。另一方面,，siRNA可間接的減小磷脂酰絲氨酸在癌細胞內(nèi)的分布,，從而提高鉑藥化療時的免疫治療特性?？傊?，該體系將有助于提高鉑藥和DNA加合率、增強免疫治療效力,，對提高鉑藥的生物利用率,、誘導免疫增強以及核酸藥物遞送具有重要意義。
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