新聞網(wǎng)訊 近日,，藥學(xué)院董輝教授與彭曉娉副教授聯(lián)合團(tuán)隊在微生物源天然產(chǎn)物抗胃癌機(jī)制研究領(lǐng)域取得重要突破,。其研究成果“Fungal dimeric xanthones as anticancer agents by novelly stimulating sodium-calcium exchanger 1”（DOI：10.1016/j.ejmech.2025.117543）發(fā)表于藥物化學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)典頂級期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（中科院醫(yī)學(xué)2區(qū),，藥物化學(xué)1區(qū)，IF = 6.0）,。該研究由碩士研究生周國龍,、董克敏共同完成，董輝教授和彭曉娉副教授為共同通訊作者,。
研究聚焦于氧雜蒽酮二聚體（Xanthone dimers,，Xds）這一天然抗腫瘤活性分子。團(tuán)隊創(chuàng)新性地采用真菌“前體導(dǎo)向”共培養(yǎng)技術(shù),，大幅度提高了Xds的代謝產(chǎn)量,，并使用化學(xué)衍生策略進(jìn)一步豐富了Xds的化學(xué)多樣性。通過微生物發(fā)酵和結(jié)構(gòu)衍生共獲得了18個Xds,，其中包括5個新結(jié)構(gòu),。在化合物立體構(gòu)型解析方面,，研究團(tuán)隊攻克了Xds絕對構(gòu)型鑒定的技術(shù)瓶頸，綜合運(yùn)用核Overhauser效應(yīng)譜（NOESY）,、電子圓二色譜（ECD）,、TDDFT-ECD理論計算以及化學(xué)溝通策略等，建立了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)鑒定方法體系,。通過CCK-8法體外抗腫瘤活性測試構(gòu)建的構(gòu)效關(guān)系（SPR）表明,，氧雜蒽酮-氧雜蒽酮骨架的Xds對人胃癌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，而對人結(jié)腸癌細(xì)胞無活性,?；钚訶ds對胃癌細(xì)胞的體外抗增殖效力較陽性對照藥物順鉑提升了2至5倍，而且Xds對胃癌細(xì)胞的抑制作用顯著高于正常細(xì)胞,。
Xds通過特異性激動鈉鈣交換體1（NCX1）的反向轉(zhuǎn)運(yùn)模式促進(jìn)細(xì)胞外鈣內(nèi)流,，從而發(fā)揮抗胃癌作用。在前期董輝教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)NCX1的Ca2+調(diào)控與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基礎(chǔ)上,，本研究進(jìn)一步證實NCX1反向轉(zhuǎn)運(yùn)模式的抗胃癌作用及其分子機(jī)制,。通過單細(xì)胞內(nèi)鈣信號測定、電生理膜片鉗技術(shù),、分子生物學(xué)實驗及分子對接技術(shù),，反復(fù)確認(rèn)了NCX1是Xds對胃癌細(xì)胞作用的主要靶點。進(jìn)一步研究揭示活性Xds通過激動NCX1,，顯著增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)Ca2?濃度,，抑制下游PI3K/AKT/β-catenin信號通路，最終導(dǎo)致胃癌細(xì)胞死亡,。同時,，細(xì)胞實驗表明，活性Xds通過抑制AGS細(xì)胞遷移,、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1期阻滯抑制胃癌細(xì)胞的增殖,，顯示出Xds作為潛在抗腫瘤藥物的作用及機(jī)制。此外,，與抗胃癌活性及機(jī)制相似,，Xds類化合物在體外和體內(nèi)模型中也顯示出抗皮膚黑色素瘤活性。
計算機(jī)模擬分子對接顯示Xds具有提高與NCX1靶點結(jié)合力,，進(jìn)而增強(qiáng)抗胃癌活性的潛力,。由于迄今國際市場尚無商品化的NCX1特異性激動劑面世，使得NCX1的生理及病理學(xué)研究明顯滯后,。因此,，本研究不僅研發(fā)新的NCX1反向轉(zhuǎn)運(yùn)模式特異性激動劑，而且證實其體內(nèi)外抗胃癌及皮膚癌的作用和分子機(jī)制,，并具有潛在的臨床應(yīng)用價值,。我們將在未來通過計算機(jī)輔助藥物設(shè)計與多樣性導(dǎo)向合成的策略,，對Xds分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，進(jìn)一步提升抗癌活性與靶向選擇性,；為深入挖掘Xds結(jié)構(gòu)類型的靶向抗癌活性先導(dǎo)化合物奠定基礎(chǔ),。
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